Limonène

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Nom de la substance

Limonène, d-limonène

  • le limonène présente une chiralité, avec deux molècules stéréoisomères ou énantiomères, le composé dextrogyre, énantiomère (R): le d-limonène ou (+)-limonène; le composé lévogyre énantiomère (S), l-limonène ou (-)-limonène et le racémique (mélange en proportions égales des deux énantiomères)

Famille moléculaire

Hydrocarbure monoterpénique (monoterpène cyclique)

Source végétale

Propriétés

  • Antiseptique, antiviral [2], [3]
  • Sédatif et relaxant musculaire, anxiolytique [4], dépresseur central [5]
  • Les deux énantiomères (+)-limonène et (-)-limonène sont spasmolytiques des muscles lisses (trachée et aorte de cochon d’Inde) [6]
  • Hypolipidémiant [7], dissolvant des calculs biliaires (par voie intra-biliaire) [8], [9], [10]
  • Anti-inflammatoire, inhibition de l'interféron gamma et de la production d'IL-4 [11]
  • Anti-inflammatoire bronchique, utilisable dans l’asthme par inhibition des cytokines, de la production d’espèces réactives de l’oxygène, et en inactivant la migration des éosinophiles [12]
  • Mucolytique et expectorant, oxygénant respiratoire, sécrétolytique, augmente la cinétique du transport muco-ciliaire dans les sinus [13]
  • Un mélange standardisé (Myrtol®) de monoterpènes (d-limonène, 1,8-cinéole, alpha-pinène) aux propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, antibactériennes, sécrétolytiques, et spasmolytique bronchique, est actif dans les rhinosinusites et affections ORL aiguës et chroniques, les bronchites, les maladies pulmonaires obstructives chroniques et peut faire éviter les antibiotiques en première intention [14]
  • Un mélange de capsules (Gelomyrtol® forte) contenant 20 mg d’alpha-pinène, 75 mg de limonène, 75 mg de 1,8-cinéole prises 4 fois par jour, est aussi efficace que 3 x 30 mg d’ambroxol dans les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) [15], aussi efficace que les traitements de céfuroxime et ambroxol dans la bronchite aiguë [16], avec bonne tolérance et amélioration de signes secondaires tels que la toux [17], ili réduit la fréquence et l'intensité des exacerbations aiguës de bronchite chronique [18]
  • Action potentielle dans la chimioprévention et la chimiothérapie des cancers, détoxification des carcinogènes par induction des enzymes de phase I et de phase II, inhibe la promotion et la progression tumorale par action sur les protéines p21ras, activité de redifférentiation tissulaire [19], [20], [21] (comme d’autres monoterpénoïdes dérivés du d-limonène : carvéol, uroterpénol, sobrérol [22])
  • Inducteur de l'apoptose [23], anti-angiogénique, antitumoral, inhibe la croissance cellulaire maligne [24], [25], [26]
  • Préventif du cancer de la peau, réduction de la chimio-induction des carcinomes hépatocellulaires (inhibition de l'activité de la FPTase, inhibition de l'expression du P21ras)
  • Le D-limonène présente des propriétés anticancéreuses telles qu’il est qualifié d’agent antinéoplasique émergent. Le limonène induirait l’apoptose via la mort mitochondriale et la suppression de médiateurs cellulaires.
  • Anti-ulcéreux, gastro-protecteur, augmente la sécrétion de mucus, de protéines de choc HSP-70 [27]
  • Le limonène est un inhibiteur potentiel de la glycation des protéines [28] qui peut contribuer à l’amélioration des complications secondaires du diabète, combiné à l’ aminoguanidine (inhibiteur des NO-synthases, de la formation des AGE = produits de glycation des protéines, en cours d’étude dans la prévention des complications vasculaires du diabète) [29]. Il agirait par une stabilisation de la structure protéique via des interactions hydrophobes

Effet thérapeutique

  • Expectorant
  • Cholagogue
  • Protège contre la cancérisation de la peau, du foie, du sein et du colon

Effets indésirables

  • Considéré comme peu toxique, dose létale par voie orale fixée à 0.5 à 5 g/kg
  • Pas d'effet toxique constaté, ni hépatique, ni sur le développement, la reproduction, ni mutagène ni cancérogène (au contraire, plusieurs études chez l'animal rapportent que le d-limonène peut inhiber la formation de tumeurs lorsqu'il est administré en même temps ou après un traitement avec des substances cancérogènes [30]
  • Les essences qui en contiennent sont de conservation difficile (le limonène s'oxydant à l'air et la lumière)
  • Cause des dermatites de contact (surtout quand il est oxydé), les cas de sensibilisation cutanée rapportés seraient dus aux produits d'oxydation du d-limonène
  • Affinité pour le tissu adipeux
  • Potentiellement allergisant :
    • L'une des 26 substances allergènes dont la présence doit être mentionnée dès lors que leurs concentrations dépassent :
      • 0,001% pour les produits à ne pas enlever (crèmes)
      • 0,01% pour les produits à enlever par rinçage (Directive européenne, 2003)
  • Inducteur du cytochrome P450 [31] (CYP 2B1 et CYP 2C) [32]
  • Toxicité rénale chez le rat mâle [33], [34], le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) considère que le d-limonène cause des tumeurs des tubules rénaux chez les rats mâles par un mécanisme qui implique la liaison réversible entre la protéine alpha-2-micro-globuline et le d-limonène ou son produit d'oxydation. L'absence de cette protéine chez l'homme, chez le rat femelle (très faible concentration) et chez d'autres espèces animales explique la spécificité de cet effet cancérogène aux rats mâles. Ainsi, ce mécanisme de cancérogénicité n'est pas transposable à l'homme [35]
  • Le limonène induit une contraction utérine et devrait être évité pendant la grossesse [36]

Bibliographie

  1. Fiche toxicologique du dipentène[1]
  2. Schuhmacher A, Reichling J, Schnitzler P. Virucidal effect of peppermint oil on the enveloped viruses herpes simplex virus type 1 and type 2 in vitro. Phytomedicine, 2003, 10 pp. 504-510 [2]
  3. Astani A, Schnitzler P. Antiviral activity of monoterpenes beta-pinene and limonene against herpes simplex virus in vitro. Iranian Journal of Microbiology. 2014 Jun;6(3):149-155. texte intégral
  4. Lima NG, De Sousa DP, Pimenta FC, Alves MF, De Souza FS, Macedo RO, Cardoso RB, de Morais LC, Melo Diniz Mde F, de Almeida RN. Anxiolytic-like activity and GC-MS analysis of (R)-(+)-limonene fragrance, a natural compound found in foods and plants. Pharmacol Biochem Behav. 2013 Jan;103(3):450-4. doi: 10.1016/j.pbb.2012.09.005. PMID 22995322
  5. T Gurgel do Vale, E Couto Furtado, JG Santos Jr, GSB Viana. Central effects of citral, myrcene and limonene, constituents of essential oil chemotypes from Lippia alba (Mill.) N.E. Brown. Phytomedicine, Volume 9, Issue 8, 2002, Pages 709-714 [3]
  6. de Sousa DP, Mesquita RF, de Araújo Ribeiro LA, de Lima JT. Spasmolytic Activity of Carvone and Limonene Enantiomers. Nat Prod Commun. 2015 Nov;10(11):1893-6. PMID 26749818
  7. Ariyoshi T, Arakaki M, Ideguchi K, Ishizuka Y, Noda K. Studies on the metabolism of d-Limonene (p-Mentha-1,8-diene). III. Effects of d-Limonene on the lipids and drug-metabolizing enzymes in rat livers. Xenobiotica. 1975 Jan;5(1):33-8. PMID 1154797
  8. Igimi H, Tamura R, Toraishi K, Yamamoto F, Kataoka A, Ikejiri Y, Hisatsugu T, Shimura H. Medical dissolution of gallstones. Clinical experience of d-limonene as a simple, safe, and effective solvent. Dig Dis Sci. 1991 Feb;36(2):200-8. PMID 1988264
  9. Igimi H, Hisatsugu T, Nishimura M. The use of d-limonene preparation as a dissolving agent of gallstones. Am J Dig Dis. 1976 Nov;21(11):926-39. PMID 790944
  10. Igimi H, Watanabe D, Yamamoto F, Asakawa S, Toraishi K, Shimura H. A useful cholesterol solvent for medical dissolution of gallstones. Gastroenterol Jpn. 1992 Aug;27(4):536-45. PMID 1526435
  11. Souza MC, Siani AC, Ramos MF, Menezes-de-Lima OJ, Henriques MG. Evaluation of anti-inflammatory activity of essential oils from two Asteraceae species. Pharmazie. 2003 Aug;58(8):582-6. PMID 12967039
  12. Hirota R, Roger NN, Nakamura H, Song HS, Sawamura M, Suganuma N. Anti-inflammatory effects of limonene from yuzu (Citrus junos Tanaka) essential oil on eosinophils. J Food Sci. 2010 Apr;75(3):H87-92. doi: 10.1111/j.1750-3841.2010.01541.x. PMID 20492298
  13. Behrbohm H, Kaschke O, Sydow K. [Effect of the phytogenic secretolytic drug Gelomyrtol forte on mucociliary clearance of the maxillary sinus]. Laryngorhinootologie. 1995 Dec;74(12):733-7. PMID 8579672
  14. Paparoupa M, Gillissen A. Is Myrtol® Standardized a New Alternative toward Antibiotics? Pharmacogn Rev. 2016 Jul-Dec;10(20):143-146. doi: 10.4103/0973-7847.194045. PMID 28082798
  15. Dorow P, Weiss T, Felix R, Schmutzler H. [Effect of a secretolytic and a combination of pinene, limonene and cineole on mucociliary clearance in patients with chronic obstructive pulmonary disease]. Arzneimittelforschung. 1987 Dec;37(12):1378-81. PMID 3449066
  16. Matthys H, de Mey C, Carls C, Ryś A, Geib A, Wittig T. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in acute bronchitis. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneimittelforschung. 2000 Aug;50(8):700-11. PMID 10994153
  17. Gillissen A, Wittig T, Ehmen M, Krezdorn HG, de Mey C. A multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial on the efficacy and tolerability of GeloMyrtol® forte in acute bronchitis. Drug Res (Stuttg). 2013 Jan;63(1):19-27. doi: 10.1055/s-0032-1331182. PMID 23447044
  18. Meister R, Wittig T, Beuscher N, de Mey C. Efficacy and tolerability of myrtol standardized in long-term treatment of chronic bronchitis. A double-blind, placebo-controlled study. Study Group Investigators. Arzneimittelforschung. 1999 Apr;49(4):351-8. PMID 10337455
  19. Crowell PL, Gould MN. Chemoprevention and therapy of cancer by d-limonene. Crit Rev Oncog. 1994;5(1):1-22. PMID 7948106
  20. Crowell PL. Prevention and therapy of cancer by dietary monoterpenes. J Nutr. 1999 Mar;129(3):775S-778S. PMID 10082788
  21. Crowell PL. Monoterpenes in breast cancer chemoprevention. Breast Cancer Res Treat. 1997 Nov-Dec;46(2-3):191-7. PMID 9478274
  22. Crowell PL, Kennan WS, Haag JD, Ahmad S, Vedejs E, Gould MN. Chemoprevention of mammary carcinogenesis by hydroxylated derivatives of d-limonene. Carcinogenesis. 1992 Jul;13(7):1261-4. PMID 1638695
  23. Guang L, Feng B, Zhan L, Yu Z. 2003. D limonene induces apoptosis of gastric cancer cells. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi (Chin J Oncol) 25: 325 727.
  24. Guang L, Li Bin Z, Bing An F, Ming Yang Q, Li Hua Y, Ji Hong X. 2004. Inhibition of growth and metastasis of human gastric cancer implanted in nude mice by d limonene. World J Gastroenterol 10: 2140 2144.
  25. Kaji I, Tatsuta M, Iishi H, Baba M, Inoue A, Kasugai H. Inhibition by d-limonene of experimental hepatocarcinogenesis in Sprague-Dawley rats does not involve p21(ras) plasma membrane association. Int J Cancer. 2001 Aug 1;93(3):441-4. PMID 11433412
  26. Del Toro Arreola S, Flores Torales E, Torres Lozano C et al. 2005. Effect of D Iimonene on immune response in BALB/c mice with lymphoma. Int Immunopharmaco! 5: 829 838.
  27. Rozza AL, Moraes Tde M, Kushima H, Tanimoto A, Marques MO, Bauab TM, Hiruma-Lima CA, Pellizzon CH. Gastroprotective mechanisms of Citrus lemon (Rutaceae) essential oil and its majority compounds limonene and β-pinene: involvement of heat-shock protein-70, vasoactive intestinal peptide, glutathione, sulfhydryl compounds, nitric oxide and prostaglandin E₂. Chem Biol Interact. 2011 Jan 15;189(1-2):82-9. doi: 10.1016/j.cbi.2010.09.031. PMID 20934418
  28. Joglekar MM, Panaskar SN, Chougale AD, Kulkarni MJ, Arvindekar AU. A novel mechanism for antiglycative action of limonene through stabilization of protein conformation. Mol Biosyst. 2013 Oct;9(10):2463-72. doi: 10.1039/c3mb00020f. PMID 23872839
  29. Joglekar MM, Bavkar LN, Sistla S, Arvindekar AU. Effective inhibition of protein glycation by combinatorial usage of limonene and aminoguanidine through differential and synergistic mechanisms. Int J Biol Macromol. 2017 Jun;99:563-569. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2017.02.104. PMID 28274869
  30. Fiche du répertoire toxicologique http://www.reptox.csst.qc.ca/Produit.asp?no_produit=248898&nom=d%2DLimonene
  31. Ariyoshi T, Arakaki M, Ideguchi K, Ishizuka Y, Noda K. Studies on the metabolism of d-Limonene (p-Mentha-1,8-diene). III. Effects of d-Limonene on the lipids and drug-metabolizing enzymes in rat livers. Xenobiotica. 1975 Jan;5(1):33-8. PMID 1154797
  32. De-Oliveira AC, Ribeiro-Pinto LF, Paumgartten JR. In vitro inhibition of CYP2B1 monooxygenase by beta-myrcene and other monoterpenoid compounds. Toxicol Lett. 1997 Jun 16;92(1):39-46. PMID 9242356
  33. Lehman-McKeeman LD, Rodriguez PA, Takigiku R, Caudill D, Fey ML. d-Limonene-induced male rat-specific nephrotoxicity: evaluation of the association between d-limonene and alpha 2u-globulin. Toxicol Appl Pharmacol. 1989 Jun 15;99(2):250-9. PMID 2472019
  34. Lois D. Lehman-McKeeman, Douglas Caudill, Ray Takigiku, Robert E. Schneider, Judith A.Young. Comparative disposition of d-limonene in rats and mice: relevance to male-rat-specific nephrotoxicity. Toxicology Letters, Volume 53, Issues 1–2, September 1990, Pages 193-195
  35. Fiche du répertoire toxicologique
  36. Hajagos-Tóth J, Hódi Á, Seres AB, Gáspár R. Effects of d- and l-limonene on the pregnant rat myometrium in vitro. Croatian Medical Journal. 2015;56(5):431-438. doi:10.3325/cmj.2015.56.431. texte intégral
  • Fiche toxicologique INRS [4]
  • Mitsuo Miyazawa, Masaki Shindo, Tsutomu Shimada. Metabolism of (+)- and (−)-Limonenes to Respective Carveols and Perillyl Alcohols by CYP2C9 and CYP2C19 in Human Liver Microsomes. Drug Metab. Dispos. May 1, 2002 vol. 30 no. 5 602-607
  • Jia SS, Xi GP, Zhang M, Chen YB, Lei B, Dong XS, Yang YM., Induction of apoptosis by D-limonene is mediated by inactivation of Akt in LS174T human colon cancer cells, Oncol Rep. 2013 Jan; 29(1):349-54.
  • Joglekar MM, Panaskar SN, Chougale AD, Kulkarni MJ, Arvindekar AU., A novel mechanism for antiglycative action of limonene through stabilization of protein conformation, Mol Biosyst. 2013 Jul 19.
  • Kapoor S., D-Limonene: An emerging antineoplastic agent, Hum Exp Toxicol. 2013 May 28.
  • Mauro M, Catanzaro I, Naselli F, Sciandrello G, Caradonna F., Abnormal mitotic spindle assembly and cytokinesis induced by D-Limonene in cultured mammalian cells, Mutagenesis. 2013 Aug 3.